土耳其的 Hasan 团队一项多中心纳入 73 例儿童患者，使用 128 个滤器的事后分析结果显示：初始枸橼酸输注剂量（CID）与有效滤器寿命（EFL）相关，选择初始 CID ≥ 2.7 mmol/L-bf 可显著延长有效滤器寿命（EFL）（72hr vs. 38.5hr；p=0.03），但是，EFL 每增加 1 小时，枸橼酸蓄积的几率就增加 1%，治疗时间超过 72 小时时枸橼酸蓄积风险增加 117%（p=0.04）。同时，多变量分析结果显示，较高的初始血乳酸浓度与发生枸橼酸蓄积的风险增加相关。

背景与目的

2014 年针对全球急性肾损伤（AKI）、肾心绞痛及流行病学（AWARE）进行的研究表明，PICU 入住的患儿中有 26 .9% 会发生 AKI ，且死亡率增加 1.77 倍。因此，AKI 以及其他适应症推动了 CRRT 在儿童重症监护中的广泛应用。然而，充足且均衡的抗凝是临床面临的一大挑战，因为它不仅直接关系到治疗的有效性和医疗成本，还伴随出血和管理困难的风险。

例如，虽然普通肝素在 CRRT 中被广泛使用，但由于肝素耐药、血小板减少和出血等问题，常会导致抗凝失败或治疗中断。而在成人重症治疗中，其他抗凝方法（如肝素-鱼精蛋白局部抗凝）的效果十分有限。作为替代方案，局部枸橼酸抗凝（RCA）已被应用多年，并逐渐成为 PICU 实践中的可行方案。

儿科 RCA 方案通常基于枸橼酸钠-葡萄糖溶液（ACD-A，枸橼酸浓度达113 mmol/L），但该制剂在某些地区不易获得。有些方案使用 4% 的枸橼酸三钠溶液，其高浓度（136 mmol/L）虽然只需极低的输注量，但其伴随的高钠浓度（420mmol/L）易诱发高钠血症，特别是在儿科患者中。相比之下，含有生理浓度钠（140 mmol/L）的枸橼酸液不增加高钠血症风险，但由于枸橼酸浓度相对较低（18 mmol/L），需要较高的输入流速。

本次报告对土耳其七家 PICU 中 CRRT 期间枸橼酸应用的多中心观察性数据进行了事后分析，（1）探索初始枸橼酸输入剂量（CID）与滤器寿命是否达到 72 小时的关系（事后分析）；（2）分析与有效滤器寿命（EFL）及枸橼酸蓄积相关的多因素关联。

方法

研究采用了事后分析（post-hoc analysis），分析了 2022 年 1 月 1 日至 2023 年 6 月 1日期间在土耳其境内 7 家三级 PICU 收集的数据。入选标准包括年龄在出生后 28 天以上至 18 岁以下的儿童，其中，体重低于 11 kg 的患者被定义为低体重患者。虽然鼓励 7 个儿科重症监护病房使用 RCA 进行 CRRT 治疗，但并没有禁止使用肝素作为抗凝剂，因此，排除标准包括：（1）使用肝素进行 CRRT 治疗；（2）出于其他原因使用常规或低分子量的肝素，如体外膜氧合或抗血栓治疗；（3）因技术问题（即导管或设备相关问题）或选择性原因（即无需进一步治疗）而在 72 小时内终止 CRRT。

治疗过程中，管路血流量调整为 2–4 mL/kg/min（最大 150 mL/min）。枸橼酸通过血泵前泵输入体外循环管路，CID 表示为每升流经滤器血液中加入的枸橼酸量（即每升患者血液流量中的枸橼酸量的摩尔数，单位为 mmol/L-bf）。初始 CID 定义为操作开始时使用的枸橼酸输注剂量，以 mmol/L-bf 表示，商定范围为 2.2–2.5 mmol/L-bf。但在重复回路中或根据临床医生决定，可使用更高或更低的初始 CID。初始枸橼酸（浓度为 18 mmol/L）的流速按以下公式计算：

枸橼酸流速 (mL/hr) = 血流速 (mL/min) × 初始CID (mmol/L-bf) × 3.33

在治疗方案中，根据枸橼酸流速调整透析液和置换液的流速，使得总 CRRT 治疗剂量（即超滤流速总量）维持在 2000-3000 mL/1.73m²/hr，但医生可根据患者具体的代谢或液体负荷需要微调。葡萄糖酸钙（浓度为 116 mmol/L）的初始泵速按以下公式计算：

葡萄糖酸钙流速 (mL/hr) = 枸橼酸流速 (mL/hr) × 0.03

CRRT 开始后，每小时监测一次患者体内的游离钙（离子钙）水平直至稳定，此后每 6 小时复查一次。调整枸橼酸泵速，使滤器后（管路）游离钙维持在 0.25-0.4 mmol/L。并在 6、12、24、48 和 72 小时记录即时 CID。调整钙剂泵速，以维持患者体内游离钙在 1-1.3 mmol/L。患者的平均枸橼酸暴露量（ACE）采用如下公式：

ACE (mmol/kg/hr) = [平均枸橼酸剂量 (mmol/L-bf) ×血流速 (mL/min) × 0.06] ÷患者体重 (kg)

由于枸橼酸半衰期极短，且在方案中其抗凝作用仅局限在体外循环管路内，因此将每个管路（滤器）而非每个患者作为独立的分析单元。所有使用枸橼酸剂量分组的分析均为事后进行。有效滤器寿命（EFL）定义为滤器开始使用到从患儿身上拆除之间的时间。方案中使用了两种不同方法计算中位 EFL：第一种方法限制滤器的最长使用时间为 72小时（即 72 小时受限 EFL），这符合制造商的官方建议（假定滤器在满 72 小时后会被主动终止）；第二种方法则统计所有滤器的实际工作时间（未加限制），以反映真实的滤器中位寿命。

图 1. 研究流程图及剂量分组截断值的确定方法可视化展示

mmol/L-bf = mmol 枸橼酸/升患者血流量；ROC：受试者工作特征曲线。

结果

研究期间，共纳入 73 例患儿（其中女性 36 例），中位年龄为 107 个月（IQR，44-171个月），体重为 25 kg（IQR，14-50kg）。最常见的 CRRT 适应症为急性肾损伤（AKI，58 例 79 .5%），其次为慢性肾脏病（13 例 17 .8%）。

全部病例中，中位初始枸橼酸输注剂量 CID 为 2.5 mmol/L-bf（IQR，2.5-2.7 mmol/L-bf），中位初始钙输注速度为 20 mL/hr。治疗期间管路内枸橼酸的中位最低和最高剂量分别为 2.5 mmol/L-bf 和 3.1 mmol/L-bf。全部滤器治疗期间的平均 CID 为 2.9 mmol/L-bf。滤器后的平均离子钙为 0.42 mmol/L，患者中位体内离子钙维持在 1.1 mmol/L。

对于有效滤器寿命EFL，在限制于72小时的分析中，中位寿命为40.5hr（IQR，21-58hr），其中在72小时终点时仍有46个滤器（35 .9%）保持通畅；而未加限制的实际总EFL中位数为59hr（IQR，28-89hr）。

初始枸橼酸输注剂量与有效滤器寿命的关系

图 S2. 受试者工作特征曲线

阳性组：58 个滤器；阴性组：70 个滤器。ROC曲线下面积为 0.60（95%CI：0.51–0.68，灵敏度：55%，特异性：62%），p = 0.03。相关标准 > 2.64 mmol/L-bf。

Cox 回归分析显示，初始 CID 每增加 1 mmol/L-bf，滤器凝血概率降低 64%（HR 0.36；95% CI 0.18-0.73；p=0.005）。探索性 ROC 曲线分析确定与滤器 EFL 达到 72 小时相关的初始 CID 截断值为 >2.64 mmol/L-bf（灵敏度 0.55，特异性 0.63；p=0.03）（图 S2）。为方便临床，采用 ≥2.7 mmol/L-bf 作为截断点。随后将回路按初始 CID <2.7 mmol/L-bf（A组）和 ≥2.7 mmol/L-bf（B组）进行事后分组（表 1）。

表 1. 按初始枸橼酸输注剂量分组的比较

按分组分析各时间点（6、12、24、48、72 小时）的 CID。在 6、12 和 24 小时时间点，两组 CID 存在差异，但在 48 和 72 小时时间点未发现差异（图 S3），即在48小时及以后，两组间枸橼酸输注的剂量差异不再存在。。

图 S3. 从治疗开始，不同治疗组枸橼酸输注剂量随时间的变化

采用 Mann-Whitney U 检验进行统计学比较。中位绝对偏差表示该参数的变异性

Kaplan-Meier 曲线和对数秩分析显示，B 组滤器相比于 A 组具有更长的总 EFL 和更长的前 72 小时 EFL（p=0.03和p=0.002，分别）（图2）。

图 2. 所有滤器及不同剂量组的有效滤器寿命（EFL）Kaplan-Meier曲线

A：所有滤器 EFL 的 Kaplan-Meier 图示；B：按剂量组比较 EFL；红色垂直虚线表示第 72 小时；*：比较前 72 小时 EFL；**：比较总 EFL。

枸橼酸相关并发症

研究未发现枸橼酸相关回路并发症数量与 CID 分组之间存在关联（A 组 vs. B 组：36/70 [51.4%] vs. 31/58 [53.4%]；p=0.82）。同样，碱中毒与所用透析液类型之间也无关联（p=0.70）。

枸橼酸蓄积的统计学关联总结于表 2。Logistic 回归分析显示，EFL 每增加 1 小时，枸橼酸蓄积的几率增加 1%（OR 1.01；95% CI 1.002-1.02）。同时，治疗时间超过 72 小时与枸橼酸蓄积几率增加相关（OR 2.17；95% CI 1.01-4.68；p=0.04）。多变量分析结果显示，较高的初始血乳酸浓度与发生枸橼酸蓄积的风险增加相关（1.8 mmol/L [IQR 1.2-3.2] vs. 1.2 mmol/L [0.9-2.2]；p=0.01）。在所有枸橼酸蓄积事件中，干预后问题均得到解决，无需终止 CRRT。

表2. 枸橼酸蓄积的解释性因素

讨论

第一，通过事后分析确定初始 CID 与滤器凝血概率降低 64% 相关，且在 AUROC 曲线分析中发现一个剂量阈值（即 ≥2.64 mmol/L-bf）与滤器存活至 72 小时相关。按初始 CID <2.7 和 ≥2.7 mmol/L-bf 分组的滤器生存分析显示，较高剂量与前 72 小时更长的 EFL 相关。

第二，关于并发症，当使用较高初始 CID 时，需要警惕枸橼酸蓄积问题。

第三，与枸橼酸蓄积相关的患者因素是 CRRT 开始时较高的初始乳酸浓度。

结论

对 128 个滤器的时间进程分析显示，初始 CID ≥2.7 mmol/L-bf 与更长的 EFL 相关。然而，枸橼酸蓄积风险增加是相关风险，需要进一步研究以提供更全面的枸橼酸剂量数据。

参考文献

Botan, E., Tolunay, I., Kendirli, T., Duyu, M., Kihtir, H. S., Ongun, E. A., Sevketoglu, E., Mementoglu, M. E., Asik, A., Yildizdas, D., Ekinci, F., Ucmak, H., & Gun, E. (2024). Citrate Anticoagulation in Continuous Renal Replacement Therapy: Multicenter PICU Study of Filter-Related Outcomes. Pediatric Critical Care Medicine, 26(2), e216-e226. https://doi.org/10.1097/PCC.0000000000003661

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